A. BUŠ
Fakulta veterinární hygieny a ekologie Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2005;55:326-327
SOUHRN
Buš A. Otrava psů ivermektinem.Veterinářství 2005;55:326-327.
Ivermektin jako důležité širokospektrální antiparazitikum je v České republice a většině dalších zemí schválen pro použití pouze u hospodářských zvířat. Přesto je někdy aplikován při léčbě kožních parazitóz u psů. Předložený článek uvádí základní informace o mechanismu účinku a kinetice ivermektinu a upozorňuje na rizika, které neschválené používání u psů může způsobit.
SUMMARY
Buš A. Poisoning by ivermektin in dogs.Veterinářství 2005;55:326-327.
Ivermektin as an important broad-spectrum antiparasitic is both in the Czech Republic and other countries approved for use in livestock only. In spite of this fact, ivermektin is applied in dogs for therapy of skin parasitic diseases sometimes. Presented paper deals with fundamental information on mechanism, effect and kinetic of ivermektin and notices the risks that unproved drug employment in dogs can cause.
Ivermektin je důležité širokospektrální antiparazitikum. Ve veterinární medicíně se hojně používá v mnoha zemích u skotu, koní, ovcí a prasat. V humánní medicíně se používá při léčbě onchocerkózy. Byly zjištěny velké rozdíly v citlivosti vůči ivermektinu mezi různými živočišnými druhy. Hlodavci, zvláště myši, vykazují zvýšenou citlivost, co se týká akutní toxicity ivermektinu, zatímco primáti včetně člověka mají citlivost relativně malého stupně. Subpopulace se zvláště vysokou citlivostí se zjišťují u psů (např. u kolií a jezevčíků, border kolií, shetlandských kolií, australských ovčáckých psů a dalších). Používání u psů výrobci přípravků invermektinu neuvádějí, s výjimkou perorálních lékových forem určených výhradně k profylaxi dirofilariózy v minimální dávce (6 µg/kg ž. hm.) v dlouhých časových odstupech (1 měsíc), které jsou schváleny v USA. Z řady přípravků obsahujících ivermektin není žádný registrován, tj. schválen k použití u psů v České republice nebo Německu, Švýcarsku či Velké Británii. Nicméně neschválené používání přípravků ivermektinu registrovaných pro hospodářská zvířata u psů je běžné k léčení kožních parazitárních infekcí.1 To je jednou z příčin otrav ivermektinem u psů, neboť se používají lékové formy určené k parenterální aplikaci, které jsou ve většině zemí k dispozici, a přípravky určené specificky pro psy, jaké jsou registrované v USA, jsou vždy perorální. Otrava psa, který je mimořádně citlivý na ivermektiny, i když to není příslušník některého z plemene vyjmenovaných v odborné veterinární literatuře jako zvlášť citlivá, není také nic výjimečného. K takovému používání přípravků obsahujících ivermektin, které jsou schváleny pouze pro skot, ovce a prasata, dochází i v ČR, což může mít a s velkou pravděpodobností i má za následek otravy různého stupně, mnohdy nediagnostikované u psů s vyšší individuální citlivostí.
Ivermektin patří do skupiny avermektinů což jsou přírodní nebo polosyntetické makrocyklické laktony, které jsou fermentační produkty Streptomyces avermitilis a Streptomyces cyanogriseus. Ivermektin je směs asi 80 % 22,23 – dihydroavermectinu B1a a 20 % 22,23 – dihydroavermectinu B1b.1 Je účinný na žaludeční a střevní nematody i na plicnivky a některé další. Z ektoparazitů působí na larvy střečka, zákožky, vší, všenky a klíšťata.2
Mechanismus účinku
Avermektiny interferují s přenosem nervových impulsů u parazita zvýšeným uvolňováním inhibičního neutrotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA) z presynaptických nervových zakončení a zvýšeným vázáním na postsynaptické receptory. To vede k otevření postsynaptických chloridových kanálů, které způsobuje hyperpolarizaci neuronů a potlačení funkce neuronů. Mohou též působit na chloridové kanály nezávisle na GABA receptorech. U bezobratlých, u kterých se GABA receptory nacházejí v periferním nervovém systému, to způsobuje paralýzu, dysfunkci nervových buněk a smrt parazita. U savců, kde se GABA receptory nacházejí pouze v CNS, by výsledkem nadměrného uvolnění GABA a její postsynaptické vazby byla difuzní porucha funkce mozečku a kůry mozkové. Avšak u savců avermektiny neprostupují snadno hematoencefalickou bariérou.1 Bezpečnost ivermektinu pro savce závisí na aktivitě P-glykoproteinu v hematoencefalické bariéře. P-glykoprotein transportuje makrocyklické laktony, mezi které patří i ivermektin, ven z buněk CNS a zvířata s defektními hladinami P-glykoproteinu v hematoencefalické bariéře jsou citlivá na toxicitu makrocyklických laktonů.2
Kinetika
Ivermektin se dobře absorbuje jak po perorálním (přibližně 95 %) tak parenterálním podání a koncentruje se v tuku a játrech. Je-li aplikován ve vysokých dávkách, prostupuje hematoencefalickou bariérou. Vrcholných plazmatických koncentrací po perorálním podání dosahuje v rozmezí 3 – 5 hodin. Plazmatické koncentrace nekorelují s neurologickými příznaky ani u kolií, ani u jiných plemen. Vylučování ivermektinu z organismu je pomalé, jeho antiparazitárně účinné koncentrace se udržují po dobu až tří týdnů. Je vylučován prakticky v nezměněné formě téměř výlučně v trusu.3 Je rovněž vylučován v mléce zvířat v laktaci.1 Poločas eliminace z plazmy je přibližně dva dny po perorální aplikaci.1
Klinické příznaky
Toxicita avermektinů se projevuje po orální nebo parenterální expozici. Klinické příznaky se obvykle objeví v průběhu hodin po požití, ale mohou mít opožděný nástup do 24 hodin.4 Obvyklý je nástup účinků během 4 – 6 hodin po perorální expozici.1 Zotavování může být protrahované. Ve většině případů k němu dochází v průběhu 48 hodin, ačkoliv u některých expozic velkými dávkami úplná rekonvalescence trvá i několik týdnů.
Případy, u kterých došlo k mírné otravě, jsou charakterizovány konstrikcí zornic, ačkoli u některých popisovaných případů se popisuje mydriáza,1,4 salivací, zmateností, dezorientací a letargií. Reflexy zornic mohou být pomalé nebo chybět. U některých zvířat se uvádí polydipsie.
Těžké otravy jsou charakterizovány ataxií, zvracením, bodovitými pupilami, slepotou, třesem, depresemi, křečemi, hyperestezií, hyperreflexií, hypotermií nebo hypertermií, ospalostí, stuporem, kómatem a paralýzou. Vzácně se uvádí bradykardie a útlum dechu. Příležitostně se zjišťuje acidóza.1
Postmortální změny
Při pitvě zvířat otrávených ivermektinem se nezjišťují žádné patognomické léze.
Diagnostika
Diagnóza je založena na klinických příznacích, anamnéze o požití nebo aplikaci ivermektinu, časovém období, kdy se objevily příznaky, a dávce. Na přítomnost avermektinů lze analyzovat plazmu, játra, tuk a mozek. Mozková tkáň poskytuje diagnosticky nejcennější údaje, jelikož detekce avermektinů v mozkové tkáni svědčí o proniknutí toxické látky přes hematoencefalickou bariéru.
Toxické a letální dávky
Údaje uváděné v odborné literatuře se prakticky shodují, že menší dávky ivermektinu než 50 μg/kg živé hmotnosti by neměly ovlivnit ani citlivá plemena nebo druhy.1
Dávky 50 – 100 μg/kg živé hmotnosti mohou způsobit nežádoucí reakce u kolií.2
Vyšší dávky (200 μg/kg ž. hm.) způsobují křečovité stavy, depresi, svalovou slabost, slepotu, kóma a smrt. Případy s ataxií často pokračují a vedou k paralýze a poruše vědomí.
Léčba a první pomoc
Léčba je v podstatě symptomatická a spočívá v podpoře životních funkcí. Většina psů se při adekvátní péči uzdraví.1
Při perorální expozici ivermektinem je indikováno vyvolání emeze nebo možnost provedení výplachu žaludku do tří hodin po požití. Jako emetika lze využít apomorfin v dávce 0,05 mg/kg ž. hm. i. v. nebo i. m nebo 0,1 mg/kg ž. hm. s. c. nebo použít dostupnější xylazin v dávce 0,2 mg/kg ž. hm. i. v. nebo 0,5 – 1 mg/kg ž. hm. i. m. nebo s. c. Následně se doporučuje aplikace adsorbencií, nejčastěji aktivní uhlí (Carbo activatus) v dávce 2 g/kg ž. hm. per os ve formě tablet nebo 10% suzpenze.
Doporučuje se sledovat elektrolytovou rovnováhu, krevní tlak, pulz, teplotu těla, krevní plyny a dýchání.1 V případě výskytu bradykardie se podává atropin v dávce 30 – 50 μg/kg ž. hm. s. c. nebo i. m.; 20 μg/kg ž. hm. i. v. Cimetidin se doporučuje k omezení dráždění žaludeční sliznice v dávce 5 – 10 mg/kg ž. hm. i. v. nebo i. m. nebo perorálně každých 6 – 8 hodin.
V těžkých případech doprovázených respirační depresí je zapotřebí řízené dýchání a co nejdříve zahájit parenterální výživu. V případech, kdy zvířata přestanou reagovat, lze použít fyzostigmin. Fyzostigmin způsobuje hypopolarizaci neuronů a tím vyrovnává hyperpolarizaci způsobenou účinkem chloridových kanálů. Trvání účinku fyzostigminu je krátké, trvá méně než 60 minut. Jeho použití může vést ke křečím.1,4
Ke zvládnutí křečí se doporučuje použít fenobarbital nebo pentobarbital.4 Je nutno se vyhnout benzodiazepinům (diazepam), protože stimulují GABA receptory a aktivují chloridové kanály a tím zesilují účinek ivermektinu!1,4
Příklady z praxe
Průběh otrav ivermektinem u psů ilustrují následující případy popsané v literatuře.1
Podle zkušeností Veterinární informační služby pro otravy v Londýně způsobila dávka 140 μg/kg ž. hm. ivermektinu, který požila kolie, těžkou letargii, ataxii, salivaci, inapetenci, polydipsii a zpomalenou reakci zornic v průběhu 14 hodin. Zvíře díky podpůrné léčbě přežilo. Naopak tomu bylo u kolie, které byl neuváženě injekčně aplikován 1 ml přípravku určeného pro skot s obsahem 10 mg/ml ivermektinu. U zvířete se vyvinula těžká ataxie, hyperventilace a letargie. Navzdory podpůrné léčbě včetně rehydratace, použití kortikosteroidů, antibiotik a milofylinu zvíře uhynulo 12 dní po expozici.
V literatuře1 se uvádí i případ kolie, která požila ivermektin v dávce 200 μg/kg ž. hm., což způsobilo salivaci, ataxii a ztrátu orientace v průběhu tří hodin. Následovalo kóma a respirační selhání. Pes byl léčen i. v. infuzemi a anticholinergiky. EKG neukázalo žádné postižení CNS a zvíře se uzdravilo za 14 dní.
U psa plemene beagle, který dostal ivermektin v dávce 2,5 mg/kg ž. hm., došlo k dilataci pupil. Dávka 5 – 20 mg/kg ž. hm. způsobila tremor a ataxii a dávka 40 mg/kg ž. hm. se ukázala fatální.
Literatura:
1. Campbell A., Chapman M. Handbook of poisoning in dogs and cats. Oxford; Blackwell Science Ltd., 2000:167-173.
2. Merck Veterinary Manual, 8 th ed. Merck&Co. Inc. Whitehouse Stn., N. J. USA., 1998:.
3. Šimůnek J., Smola J. Antibiotika, sulfonamidy a chinolony ve veterinární medicíně. Tišnov; Vydavatelství potravinářské literatury LAST, 1998:80.
4. Gfeller R. W., Messonnier S. P. Handbook of small animal toxicology and poisonings. St. Louis; Mosby, 1997:163-167.
Adresa autora:
Prof. MVDr. Augustin Buš, CSc.
Ústav veřejného veterinárního lékařství a toxikologie
FVHE VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
